Telomerler ve Telomeraz

 

Telomer Nedir?

Telomerler, DNA molekülünün devamı biçiminde olup, kromozom uçlarında bulunan ve kromozomları korumaya yarayan parçalardır.
Telomer DNA sı gen olarak herhangi bir gen işleve sahip değildir.
İnsan hücrelerde yer alan 23 kromozom çiftinin her iki ucunda birer tane olmak üzere toplam 92 telomer bulunur.
Birbirini izleyen hücre bölünmeleri sırasında telomer uzunlukları kısalmaktadır.
Hücre yaşlandıkça, bölünmeye yetecek uzunlukta telomeri kalmaz ve daha fazla bölünemez.
1960 yılına kadar hücreler sınırsız çoğalabildiği düşünülüyordu. Ancak daha sonra laboratuvar ortamda 40-80 kadar yani sınırlı sayıda bölünme yapabildikleri görülmüştür.
Hücrelerin içerisinde bulunduğu canlı çevreden kaynaklanan oksidafif stres gibi bazı etkiler telomerlerin zaman kısalmasına neden olmaktadır.
Yine aynı canlı çevreden kaynaklanan nedenler telomerlerin uzunluğunu ve telomer onarımı ile alakalı telomeraz aktivitesini düzenlemede de önemli bir rol oynar.
Son yıllarda telomer kısalması; duygu-durum bozuklukları, travma sonrası stres bozukluğu (TSSB), kronik hastalıklar ve obezite gibi çeşitli konularla ilişkilendirilmektedir.

Telomerler, kromozomların uç bölgelerindeki yaklaşık 10-15 kb’dan oluşan guaninden zengin 5’-TTAGGG-3’ tekrar dizileridir. Tekrarlanan dizi tek hücreli Tetrahymena’da "TTGGGG" iken insanlarda ve öteki memelilerde “TTAGGG”dir. Telomerik dizilerin tekrarlama sayısı (uzunluğu) aynı türün bireyleri arasında ve hatta kromozomlar arasında farklılık gösterir. İnsan kromozom ucunda kromozomlara bitişik bölgede subtelomerik, daha uç kısımda da esas telomerik bölge bulunur.

Telomerlerin tarihçesi

Weissman 1891 yılında ölüm hakkında, ‘Yıpranmış dokunun kendini yenilemesi sonsuza kadar süremediği için ve hücre bölünmesinin de azalması söz konusu olduğu için ölüm gerçekleşir.’ yorumunda bulunmuştur. Bu yorum hücresel yaşlanma kavramı ortaya çıkmadan önce yapılmış ancak, esasında hücresel yaşlanmayı destekleyen bir yorumdur. Telomerin varlığının farkına varıldığı ilk tarih olan 1930 yılında, araştırmacı Hermann Muller, kromozomun uçlarında benzersiz ve farklı özelliklere sahip yapının olduğunu, Drosophila'nın X ışınlamasına maruz bırakıldıktan sonra kromozomlarında meydana gelen; translokasyonlar, inversiyonlar ve delesyon dahil olmak üzere birçok farklı değişim meydana gelmesine rağmen kromozomların uçlarını içeren kısımlarında hiçbir yeniden düzenleme tespit edemediğinde fark etmiştir. Bu yapılara yunanca uç anlamına gelen telos ve bölüm anlamına gelen merosun birleşimi ile telomer adı verilmiştir (Muller 1938). Daha sonrasında 1978 yılında, Tetrahymena‘da ilk telomerik sekans tanımlanmıştır.

Telomeraz Nedir?

Telomeraz enzimi Greider ve Blackburn tarafından 1985 yılında bir hücreli Tetrahymena'da ilk kez tanımlanmıştır. Ardından Morin tarafından HeLa hücreleri kullanılarak insanlardaki telomeraz enzimi gösterilmiştir. Elizabeth Blackburn, Jack Szostak ve Carol Greiider yaptıkları araştırma ile kromozom uçlarının telomerler sayesinde nasıl korunduğunu ve telomerazlar ile nasıl inşa edildiklerini göstermişlerdir. Bu üç bilim insanını yayınladıkları “Kromozomların Telomerler ve Telomeraz Enzimi ile Nasıl Korundukları” konulu çalışmalarıyla 2009 yılı fizyoloji/tıp alanında Nobel ödülünü kazanmışlardır. Telomeraz, guanin bakımından zengin tekrarlayan diziler eklenerek telomerlerin uzunluğunun korunmasından sorumlu enzimdir. Telomeraz aktivitesi genel olarak gametlerde, kök hücrelerinde ve tümör hücrelerinde yoğun biçimde görülür. İnsan somatik hücrelerinde telomeraz aktivitesi yani hücrenin çoğalma potansiyeli kesinlikle sınırlıdır ve yaşlanma yaklaşık 50-70 hücre bölünmesinden sonra başlamaktadır. Çoğu tümör hücresinde ise insan somatik hücrelerinin aksine çoğalma potansiyeli sınırsızdır. Telomeraz kompleks bir yapıdır. Bu kompleks yapı; reverse transkriptaz (DNA dizilerini RNA dizilerine çevrilmesi) görevi gören bir protein ve kalıp görevi gören kısa bir RNA parçası içermektedir.

Telomeraz enziminin bilinen 3 bileşeni mevcuttur. 

Bunlar: 

1. Telomeraz RNA alt birimi (TR) 

2. Telomerazın katalitik alt birimi (TERT) 

3. Telomeraz protein komponenti (TP 1 )

Hızlı replikasyon yeteneği olan germ hattı ve hematopoetik kök hücrelerde, telomerlerin uzunlukları, telomeraz enziminin ve katalitik alt birim olan telomeraz ters transkriptazının (hTERT) etkisiyle nispeten sabit tutulmaktadır.

İnsan somatik hücrelerinde telomeraz aktivitesi çok düşüktür. İnsan dokularında Telomeraz aktivitesinin düşük olmasına rağmen, deri taban dokusu, adet döngüsündeki rahim içi dokular, bazı bağırsak hücreleri ve saç foliküllerinde telomeraz aktivitesi devem etmektedir.

Embriyonik kök hücrelerde bulunan telomeraz aktivitesi ve telomer uzunluğu normal hücrelere göre farklılık göstermektedir. Telomerlerini tamamen koruyan ve telomeraz aktivesi gösteren embriyonik kök hücrelerden farklı olarak normal kök hücreler progresif telomer kısalmasına ve minimum telomeraz aktivitesine sahiptir. Telomeraz aktivitesi normal hücrelerde bulunmadığından ya da çok çok düşük seviyelerde aktivasyon saptandığından, telomeraz aktivitesi kanser biyo-belirteci olarak kullanılabilmektedir.

*

Telomeraz enziminin ayrıntılı ve üç boyutlu yapısı açığa çıktı.

**

30 yılı aşkın bir süre önce, University of California'da, Berkeley araştırmacıları, kromozom uçlarını uzatan ve hücreleri ölme götüren yıpranmanın önüne geçen bir enzim olan telomerazı keşfettiklerinde, yaşlanma ve kanser konusundaki rolüyle ilgili spekülasyonlar zirve yapmıştır. Basın üzerinden, enzimin aktive edilmesi veya engellenmesi için ilaç üretimi konusu hararetli biçimde tartışıldı.

Ne telomeraz tabanlı "gençlik çeşmesi" olarak bilinen anti-aging ilaçlar, ne de antikanser bir ilaç ortaya çıkmış olsa da, UC Berkeley bilim adamları tarafından insan telomerazın moleküler yapısının ilk ayrıntılı resmi yayınlandı. Bu çalışmadan daha fazla hedefe yönelik yeni ilaçların akıllı tasarımına olanak tanımak hedefleniyor.

Zorluklardan birisi bu kompleks molekülün saf örneklerini elde etmek olup, kromozom uçlarına DNA ekledikçe hareket eden altı tip proteinle donatılmış bir RNA omurgasından oluşmaktadır. Dünyanın dört bir yanındaki laboratuarlar, enzimin tek başına mı yoksa yapışık ikizler olarak mı çalıştığı ve ne kadar proteinlerin RNA omurgasına katıldığını tartıştılar.

26 yıl boyunca enzim üzerinde çalışmış olan UC Berkeley moleküler hücre biyolojisi profesörü Kathleen Collins, “Uzun bir zaman harcadık” demektedir. Ayrıca Collins ve Eva Nogales, Nature dergisinde bu hafta yayınlanan insan telomeraz enziminin 3-D moleküler yapısını tanımlayan bir makalenin yazarlarıdır.

Kelly, "İnsan telomerazının önceki görüntülerinden en iyisi sadece 30 nggstromluk bir çözünürlüğe sahipti; kriyoelektron mikroskobu kullanarak yaklaşık 7 ila 8 Ångstrom çözünürlük elde edebildik" dedi. "Bütün alt birimleri görebildiğim noktaya geldiğimde  toplamda 11 protein alt birimi olduğunu gördük, hepsi de bu şekilde birbirine uyuyor " dedik.

Bu sorular üzerinde fikir birliği olmaksızın, moleküler makineyi hedef almak için bir ilacın tasarlanması ve telomeraz seviyelerini artıran bir kanseri durdurabilmenin zorlukları kanıtlanmıştır. Yeni ortaya çıkarılan yapı hala ince detaylardan yoksun, ama insan telomerazın gen dizisi bilgisi ile birleştiğinde, ilaçlar için potansiyel hedefler hakkında düşünmeye başlamak için yeterli bilgi sağlıyor. 

Nguyen, Collins ve Nogales, ilaç tasarımı için gerekli olan 2 veya 4 Ångstrom (iki karbon atomunun büyüklüğü) çözünürlüğe ulaşmak için çalışıyor.

KAYNAK

Dr. FATİH RAHMAN., 2021: SAVAŞA MARUZ KALAN BİREYLERDE TELOMER UZUNLUĞU VE TELOMERAZ AKTİVİTESİNİN İNCELENMESİ. Doktora Tezi

DR. MEHMET KILINÇ., 2019. KORONER ARTER HASTALIĞINDA HTERT GEN EKSPRESYONU VE TELOMERAZ AKTİVİTESİ. Uzmanlık Tezi

https://phys.org/news/2018-04-long-sought-telomerase-paves-drugs-aging.html