PATOLOJİ (GİRİŞ)

*

pathology, human

**

Hücreler iç ve dış ortamlarında değişikliğe neden olan birçok zedeleyici etkenlerle karşılaşırlar. Bu etkenlere karşı hücrelerin yanıt verme paternleri hastalıkların temelini oluşturur. Normal bir hücre genetik yapısının el verdiği ölçüde dış ortamında fizyolojik sınırlarda oluşan değişikliklere karşı yapısal ve fonksiyonel bütünlüğünü etkili bir biçimde korumaya çalışır. Hücrenin bu şekilde dengede kalmasına homeostasis denilir. Hücreler fizyolojik sınırlar dışında fizyolojik uyarı ya da patolojik uyarı ile karşılaştığında, kendi iç özellikleri ve uyarının cinsi, süresi ve şiddetine bağlı olarak ya yeni durumuna uyum (adaptasyon) sağlar ya da akut olarak zedelenir.

Hücreler öldürücü olmayan uyarılarla sürekli olarak etkilendiğinde, kronik, geri dönüşümlü zedelenme formu olarak ta kabul edilen atrofi, hipertrofi, metaplazi, displazi ve hücre içi madde birikimi gibi yanıtlara uyum sağlar.

Hücre zedelenmesinin nedenleri:

1.       Fiziksel etkenler.

2.       Kimyasal maddeler ve ilaçlar: Glikoz ve tuz gibi basit kimyasallar fazla miktarda bulunduğunda elektrolit dengesini bozarak zarar verirler. Oksijen yüksek konsantrasyonlarda toksiktir. Tedavi amacıyla kullanılan kimyasallar küçük dozlarda zehir etkisi gösterir.

3.       Radyasyon: UV hücreler arası bağlantıları bozar. İyonize olmamış radyasyon: ısı üretir

4.       İyonize radyasyon: molekülleri iyonize eder veya serbest radikallerin oluşumuna neden olurlar

5.       Mikrobiyolojik ajanlar

6.       İmmünolojik reaksiyonlar

7.       Beslenme dengesizliği

8.       Genetik faktörler

9.       Oksijen eksikliği

1.   Serbest Radikaller

Dış kaynaklı kimyasallar veya ilaç metabolizması: CCl4 hücre içi metabolizması ile CCl3 serbest radikali oluşur.

Normal hücre içi metabolik olaylar: solunum sırasında, süper oksit (O2- ) hidrojen peroksit (H2O2) ve OH gibi toksik özellikte aktif ara ürünler ortaya çıkar.

Transizyon metallerin reaksiyonları demir ve bakır, elektron alıp verme özellikleri nedeniyle serbest radikal oluşumuna yol açar. Örneğin ferrik demir Fe3+ süperoksit tarafından ferröz Fe2+ indirgendikten sonra H2O2 ile reaksiyona girer ve hidroksil serbest radikallerini oluşturur.

HİPERPLAZİ (Hücre Sayısının Artması):

Çoğunlukla hipertrofi ile birlikte seyreder (ör:uterus büyümesi). Bölünemeyen hücrelerde görülmez.Bazı bölünebilen hücrelerde (ör: böbrek epitel hücreleri) görülmez, tersine hipertrofi görülür. Fizyolojik hiperplazi hormonal veya kompenzatuar olabilir. Puberte ve gebelik döneminde meme bezi epitelinin çoğalması ile gebelikte uterus büyümesi hormonal hiperplazidir.

Kompenzatuar hiperplazi doku kaybı veya hastalık nedeniyle işlev kaybı ile gelişir. Karaciğerin bir kısmı çıkarıldığında en erken 12 saat sonra mitoz başlar ve doku yerine konuluncaya kadar (1-2 hafta) çoğalma devam eder.

Karaciğer kompenzasyon sürecinde başlatıcı sinyaller ile tetiklenen hepatosit büyüme faktörü (hepatocyte growth factor-HGF), epidermal büyüme faktörü (epidermal growth factor-EGF) ve transforme edici büyüme faktörü-α (transforming growth factor-TGFα) gibi büyüme faktörleri ile sitokininler ve norepinefrin, insülin, glukagon, troid hormonları rol oynar.

Büyüme inhibitörleri büyümeyi durdurur. Yara iyileşmesinde fibroblast ve kan damarı proliferasyonları ve bazı viral etkenlerle oluşan lezyonlar (ör: papilloma virüslerle oluşan deri siğilleri) da hiperplazi sonunda gelişir.

HİPERTROFİ:

Hormonal nedenler ve işlevsel gereksinim sonucu bazı hücre konponotlerinin sentezinde artış ile ortaya çıkar. Kronik hipertansiyonlu hastalarda kalp büyümesi. İskelet kaslarında spor ile ortaya çıkan gelişme. Uterus ve meme bezlerinin hormon nedenli gelişimleri.

ATROFİ:

Hücresel madde kaybı ile gerçekleşen hücre boyutunda küçülme ve bağlı olarak organ ve doku küçülmesidir.

Atrofik hücreler ölü değillerdir. Doğum sonrası uterus, Menopozda östrojen kaybına bağlı endometrium, vajen epiteli ve meme atrofisi. Sinir zedelenmesi sonucu atrofi. Yetersiz beslenme, yaşlanma, basınç atrofiye neden olur.

METAPLAZİ:

Bir hücre tipinin başka bir hücre tipine dönüşmesidir. Hücre zor çevre koşullarına daha dayanıklı bir başka hücre tipine dönüşerek cevap vermektedir. Örneğin: Solunum yolundaki normal silyalı epitelin çok katlı yassı epitele dönüşmesi.

HÜCRE İÇİ BİRİKİMLER:

Bazı durumlarda hücrelerde beklenmedik miktarlarda madde birikimi olabilir. Birikim zararsız veya geçici olabildiği gibi, değişen derecelerde hücre hasarına da yol açabilir.

Hücrede veya başka yerlerde üretilen birikimler başlıca hücre çekirdeği ve lizozomlarda yerleşir.

Niteliklerine göre birikimler.

1-    Doğal bileşenler: su, yağ, protein

2-    Anormal maddeler: eksojen (mineral vb), endojen (anormal metabolizma ürünü)

3-    Pigmentler

Yağlı değişim (Steatozis)

Karaciğerde trigliserid birimi için yağ asidinin karaciğer tarafından alınması ve karaciğerden lipoprotein olarak çıkışı arasındaki olaylar dizisinin bir basamağında bozukluk olması gerekir.

Alkol: mitokondriyal ve mikrozomal işlevleri etkiler

Karbon tetraklorür: apoprotein sentezini azaltır.

Kalpte uzun süreli ve orta dereceli hipoksi sonucunda sarı miyokart çizgilenmeleri oluşur.

Kolesterol

Aterosklerozda düz kas hücreleri ve makrofajlar kolesterol ve esterlerinden oluşan lipit vakuolleri içerir.

Bu köpüksü görünümdeki hücrelerden oluşan kümeler intima tabakasında sarı renkli aterom plakları oluşturur.

Kolesterol içeren köpüksü makrofajların deri altı bağ dokusunda toplanmaları “ksantoma” adı verilen kitlelerin oluşmasına neden olur.

Safra keseinde mukozada benzer makrofaj topluluklarının bulunması da “kolesterolozis” olarak bilinir.

Glikojen:

Diabetes mellitus’da porksimal tüp epitellerinde, hanle kulbunun inen kolunda, karaciğer hücrelerinde, langerhans adacıklarının ß hücrelerinde glikojen birikir.

PATOLOJİK KALSİFİKASYON

Dokuda kalsiyum tuzlarının birikmesine kalsifikasyon denir.

Gelişme sırasında kemik dokuda doğal olarak kalsifikasyon meydana gelir.

Patolojik kalsifikasyon: kalsiyum tuzlarının az miktarda demir ve magnezyum mineralleri ile birlikte dokulardaki anormal birikimidir. 

Distrofik Kalsifikasyon

Canlılığını yitirmiş nekrotik dokularda oluşur ve kişiler normal serum kalsiyum seviyesine sahiptir (kalsiyum metabolizmasında bozukluk yoktur).

Her tür nekroz sonucunda (koagülasyon, kazeifikasyon, likefaksiyon, enzimatik yağ nekrozu) distrofik kalsifikasyon olabilir.

Tüberkülozda kazeifikasyon nekrozu sonucu akciğerde veya lenf nodunda oluşmuş ve hatta bir taş sertliğine ulaşmış olsa bile herhangi bir fonksiyon kaybına neden olmayabilir.

Romatizmal ateş sonucu mitral ve aort kapaklarında meydana gelen kalsifikasyonlar kapakların esnekliğini bozarak daralmalara ve fonksiyon bozulmasına neden olurlar (aort ve mitral stenoz).

İlerlemiş atherosklerotik lezyonlarda kalsifikasyon kaçınılmazdır. Koroner arterlerde atherosklerozda meydana gelen distrofik kalsifikasyonlar damar lümenini daraltırlar. Bu örneklerde de görüldüğü gibi fonksiyon kaybının ortaya çıkması kalsifikasyonun oluşum yerine bağlıdır.

Distrofik kalsifikasyonlar geçirilmiş bir hücre zedelenmesinin göstergesidir.

Kalsifikasyonlar radyolojik olarak görüntü verdiklerinden, tanı konulmasına yardımcı olabilir.

Mamografi: meme kanserinde meydana gelen kalsifikasyonları saptayarak, hastaların belirlenmesine yardımcı olur.

Kalsifikasyon gösteren diğer lezyonlar da rayolojik olarak bulgu verirler.

Kalsifikasyonlar histolojik olarak bazofilik, amorf bir görünüme sahiptirler.

Patogenez

Distrofik kalsifikasyonlarda da kemikte oluşan hidroksiapetite benzer kalsiyum fosfat kristal yapıları oluşur.

Ölü veya ölmekte olan hücrelerde plazma membranının kaybı nedeniyle, kalsiyum iyon gradienti sürdürülemez ve hücre içine kalsiyum girişi olur. Intrasellular kalsifikasyon mitokondrilerde, ekstrasellular kalsifikasyon ise mebran bağlı veziküllerde kalsiyum birikmesi ile başlar. Daha sonra ortamdaki Ca++ ve PO4 iyonlarının artarak birikmesi ile yapısal bir değişim olur ve mikro kristaller oluşur.

Osteopontin, osteonektin, osteokalsin gibi proteinler matriks molekülleri ile minerallerin etkileşimini artırarak distrofik kalsifikasyon oluşmasına katkıda bulunurlar. Buna karşılık gama karboksiglutamik asit distrofik kalsifikasyon oluşumunu inhibe eder.

Distrofik kalsifikasyonun inhibisyonu önemlidir; çünkü distrofik kalsifikasyon medikal olarak önlenebilir ise, bugün henüz uygulamaya geçmemiş olmakla beraber distrofik kalsifikasyonun neden olduğu bir çok zararlı etki için koruyucu bir tedavi elde etme şansı olabilir.

İnflamasyon (İLTİHAP): Çeşitli eksojen ve endojen uyarıların canlı dokuda oluşturduğu zedelenmeye karşı vaskülarize bağ dokuda oluşan kompleks reaksiyondur.

Hücre Zedelenmesi, Hücre Ölümü ve Adaptasyonlar (Patoloji: ROBBINS)

STRES VE ZARARLI UYARANLARA KARŞI HÜCRESEL YANITLARIN GÖZDEN GEÇİRİLMESİ

Hücreler, çevrelerinde olup bitenlere aktif olarak katılır; yapı ve fonksiyonlarını değişen gereksinimlere ve hücre dışı streslere göre sürekli olarak ayarlarlar. Hücreler, hücre içi ortamı sınırları oldukça dar olan fizyolojik pa­rametrelerde tutmaya çalışırlar; başka bir deyişle, nor­mal homeostasisi sürdürürler. Hücreler fizyolojik stres­lerle veya patolojik uyaranlarla karşılaştıklarında, uyum gösterip canlılıklarını ve işlevlerini koruyarak yeni bir denge durumuna (“steady state”) ulaşabilirler. Başlıca uyum yanıtları hipertrofi, hiperplazi, atrofı ve metaplazidir. Uyum yeteneği aşılırsa veya dış stres doğrudan za­rarlıysa, hücre zedelenmesi meydana gelir. Belirli sınırlar içinde zedelenme geri dönüşlüdür ve hüc­reler stabil bir çizgiye dönebilirler; öte yandan, ağır ve­ya uzun süren stres geri dönüşsüz zedelenme ve etkile­nen hücrelerin ölümü ile sonlanabilir. Hücre ölümü, her­hangi bir doku veya organdaki hastalığın ilerlemesinde en belirleyici olaylardan biridir. Hücre ölümü, aralarında iskemi (kan akımının durması), infeksiyonlar, toksinler ve bağışıklık reaksiyonları da bulunan çeşitli nedenlerin sonucudur. Hücre ölümü; embriyogenezde, organların gelişmesinde ve homeostazın sürdürülmesinde de nor­mal ve olmazsa olmaz bir süreçtir.

Normal, uyum sağlamış, geri dönüşlü veya geri dö­nüşsüz biçimde zedelenmiş hücreler arasındaki farklar, kalbin değişik streslere yanıtlarında çok iyi gösterilebilir. Hipertansiyonda veya daralmış bir kapak ne­deniyle olduğu gibi, uzun süre aşırı yüklenme ile karşıla­şan kalp kası, gerek duyulan yüksek kasılma gücünü üre­tebilmek için, hipertrofi göstererek uyum sağlar. Hipertrofide, kalp kası hücrelerinin her birinin, sonuçta da tüm kalbin büyüklüğü artar. Gereksinim artışı ortadan kalk­mazsa veya tıkanan bir koroner arter nedeniyle kalp kasına kan akımı azalırsa (iskemi), kas hücreleri zedelene­bilir. Stres hafif derecede, arter tıkanıklığı kısmi veya çok kısa süreli olduğunda, kalp kası geri dönüşlü olarak zedelenebilir. Tam veya uzun süreli tıkanmada ise, geri dönüşsüz zedelenme (infarktüs) meydana gelir. Dikkat ederseniz, stresler veya zedelenme hücre ve dokuların yalnızca görünümlerini değil, fonksiyonel durumlarını da etkiler. Dolayısıyla, geri dönüşlü olarak zedelenmiş miyositler ölü değildir ve morfolojik olarak normal hüc­relere benzerler. Ancak, kasılma yetisini geçici olarak yi­tiren bu hücrelerde çok hafif bir zedeleneme bile ölümcül klinik sonuçlar doğurabilir. Belli bir stresin adaptasyonu mu başlatacağı, geri dönüşlü veya geri dönüşsüz bir ze­delenmeye mi neden olacağı, yalnızca stresin niteliğine değil; hücre metabolizması, kanlanma ve beslenme duru­mu gibi birkaç başka değişkene de bağlıdır.

STRESE KARŞI HÜCRESEL UYUMLAR

Uyumlar (adaptasyonlar), hücrelerde çevr elerindeki de­ğişimlere yanıt olarak oluşan; geri dönüşlü, sayı, büyük­lük, fenotip, metabolik etkinlik ve işlev değişiklikleridir. Fizyolojik uyumlar, çoğu kez hücrelerin hormonlar veya endojen kimyasal mediyatörlerle normal olarak uyarıl­maya verdikleri yanıtlardır (memelerin ve uterusun gebe­lik sırasında hormonlara bağımlı olarak büyümeleri gi­bi). Patolojik uyumlar, hücrelerin strese yanıt olarak ya­pılarını ve işlevlerini değiştirerek zedelenmeden kaçın­malarıdır. Bu adaptasyonların birkaç farklı biçimi vardır.

Hipertrofi

Hipertrofi; hücrelerin boyutlarında, organın büyüklü­ğünün de artması ile sonuçlanan bir artmadır. Buna karşılık hiperplazi (daha sonra ele alınacak), hücre sayı­sında artma ile karakterlidir. Başka bir deyişle, katıksız bir hipertrofide yeni hücreler değil, yalnızca yapısal pro­teinlerin ve organellerin miktarının artmasıyla irileşen daha büyük hücreler vardır. Hiperplazi, çoğalma yetene­ği olan hücrelerde görülen bir uyum yanıtı iken; hipert­rofi, hücreler bölünme yeteneğine sahip olmadıklarında görülür. Hipertrofi fizyolojik veya patolojik olabilir; ar­tan fonksiyonel gereksinime veya özgül hormonal uyarı­ya bağlı gelişebilir. Hipertrofi ve hiperplazi birlikte gö­rülebilir; doğal olarak, ikisi de organın irileşmesine ne­den olabilir. Uterusun gebelik sırasındaki olağanüstü bü­yümesi, östrojene bağlı düz kas hipertrofisi ve düz kas hiperplazisi sonucunda meydan gelir (Şekil 1 -3). Buna karşılık, iskelet kasları ve kalpteki çizgili kas hücreleri, bölünme yetenekleri sınırlı olduğundan, artan iş yükü karşısında yalnızca hipertrofi gösterebilirler. Dolayısıy­la, azimli bir halterci, iş yükü artan çizgili kas hücrele­rinin her birinin hipertrofisi ile gösterişli bir fizik edine­bilir. Patolojik hücresel hipertrofi örneklerinden biri de hipertansiyon ve aort kapağı hastalığı nedeniyle oluşan kalp büyümesidir.

Kalp hipertrofisini yönlendiren mekanizmalarda en az iki sinyal bulunur: Gerilme gibi mekanik tetikleyiciler ve alfa adrenerjik reseptörlerin aktifleşmesi gibi tra­fik tetikleyiciler. Bu uyarılar bazı genlerin indüklenmesine yol açan sinyal iletimi yolaklarını açarlar. Böylece, aralarında büyüme faktörleri ve yapısal proteinler de bu­lunan çok sayıda hücresel proteinin üretimi uyarılmış olur. Sonuç, hücre başına daha çok protein ve miyofilament üretimidir. Bu da, performansı artırarak talep ile hücrenin fonksiyonel kapasitesi arasındaki dengeyi sağ­lar. Bu arada, kontraktil proteinlerde erişkin formun yerini fetal veya neonatal formlar alabilir. Örnek olarak, kas hipertrofisi sırasında alfa-miyozin ağır zincirinin yerini daha yavaş, enerji açısından daha ekonomik kasıl­ma sağlayan beta-miyozin ağır zinciri alır. Hipertrofinin asıl mekanizması ne olursa olsun, kas kitlesi artışının yük artışını artık karşılayamaz olacağı bir sınıra erişilir. Bu durum kalpte gerçekleştiğinde, kalp kası liflerinde bazı "dejeneratif” değişiklikler olur. Bunların en önem­lisi, miyofibrillerin kontraktil elemanlarının parçalan­ması ve yitimidir. Hipertrofinin sürmesini sınırlayan ve regresif değişikliklere neden olan değişkenler tam ola­rak anlaşılmış değildir. Damarların irileşen fibrilleri ye­terince beslemesinde, mitokondrilerin adenozin trifosfat (ATP) sağlamasında, veya kontraktil proteinlerle hücre iskeleti elemanlarını sağlayacak biyosentetik üretim sü­recinde sınırlar olabilir. Bu değişikliklerin net sonucu, ventrikül dilatasyonu ve kalp yetmezliğidir. Bu olaylar dizisi, stres ortadan kalkmadığında adaptasyonun fonk­siyonel olarak önemli hücre zedelenmesine nasıl ilerle­yebileceğini göstermektedir.

Hiperplazi

Yukarıda ele alındığı gibi, hiperplazi, hücre topluluğu bölünme yeteneğine sahip olduğunda görülür; hipertrofi ile birlikte olabilir ve çoğu kez aynı uyarana yanıttır. Hiperplazi, fizyolojik veya patolojik olabilir.

Fizyolojik hiperplazinin iki tipi şunlardır: (1) Hor­monal hiperplazi Kadın memesindeki glandüler epitelin pubertede ve gebelik sırasında prolifere olması örneğindeki gibi. (2) Kompensatuar hiperplazi. Do­kunun bir kısmı hastalandığında veya çıkarıldığında görülür. Örnek olarak, karaciğerin bir kısmı çıkarıl­dığında kalan hücrelerde mitotik etkinlik artışı 12 sa­at içinde başlar ve sonuçta karaciğeri normal ağırlı­ğına getirir. Bu örnekteki hiperplaziyi uyaran, kalan hepatositler ve parankimal olmayan hücreler tarafın­dan üretilen polipeptid büyüme faktörleridir. Karaci­ğer kitlesi yerine konduğunda, hücre pıoliferasyonu değişik büyüme inhibitörleri tarafından durdurulur.

Patolojik hiperplazinin çoğu formuna aşırı hor­mon veya büyüme faktörü uyarımı neden olur. Ör­nek olarak, bir adet döneminden sonra, normalde hipofiz hormonları ve over kaynaklı östrojen ile uya­rılan, progesteron ile inhibe edilen yoğun bir endo­metriyal epitel proliferasyonu görülür. Ancak, östrojen ile progesteron arasındaki denge bozulduğun­da, anormal menstrüel kanamanın sık görülen bir nedeni olan endometriyal hiperplazi meydana gelir. Hiperplazi, prolifere olan fibroblastların ve kan da­marlarının onanma yardımcı oldukları yara iyileş­mesinde destek dokusu hücrelerinin de önemli bir yanıtıdır. Bu süreçte, zedelenmeye yanıt veren akyuvarlar (lökositler) ve hücre dışı matrikste bulunan hücreler tarafından büyüme faktörleri üre­tilir. Büyüme faktörleri ile uyarım, belli viral infeksiyonlara eşlik eden hiperplazilerde de görülür. Ör­nek olarak papillomavirüsler, siğillere ve hiperplastik epitel kitlelerinden oluşan mukozal lezyonlara neden olur. Bu örnekteki büyüme faktörleri virüs veya enfekte hücreler tarafından üretilebilir. Şurası önemle vurgulanmalıdır ki, tüm bu örneklerde hi- perplastik süreç hep kontrol altındadır; hormon ve­ya büyüme faktörü uyarısı durduğunda, hiperplazi de ortadan kalkar. Benign patolojik hiperplazileri kanserden ayıran, normal düzenleyici kontrol meka­nizmalarına olan bu duyarlılıktır. Kanserlerde, bü­yüme kontrol mekanizmaları bozuk veya etkisizdir (Bölüm 6). Yine de, patolojik hiperplazi, sonuçta kanserli proliferasyonun gelişebileceği verimli bir toprak meydana getirir. Bu nedenle, endometriyal hiperplazisi olan hastalarda endometriyal kanser ge­lişmesi riski artmıştır. Belli papillomavirüs infeksiyonları da servikal kansere yatkınlık oluşturur.

Atrofi

Hücre içeriğinin kaybı ile hücrenin boyutlarında az.al- ma olmasına atrofı denir. Yeterli sayıda hücre etkilen­diğinde, tüm doku veya organ küçülür, atrofık duruma gelir. Şu vurgulanmalıdır ki; atrofık hücreler, fonksiyonları azalmış olsa da ölü değildirler.

Atrofi nedenleri arasında, iş yükünün azalması (bir kemik kırığının iyileşmesi için ekstremi tenin hareketsizleştirilmesi gibi), innervasyon yitimi, kanlanmanın azal­ması, yetersiz beslenme, endokrin uyarının yitimi ve yaşlanma (senil atrofi) sayılabilir. Bu uyarıların kimi fizyolojik (menopozda hormonal uyarının ortadan kalk­ması gibi), kimi patolojik (denervasyon gibi) olsa da, te­mel hücresel değişiklikler tıpatıp aynıdır. Bunlar, hücre­nin yaşamını sürdürebilmesinin mümkün olduğu daha küçük bir boyuta inmesini sağlar: hücrenin boyutları ile azalan kanlanma, beslenme ve trofik uyarı arasında ye­ni bir dengeye ulaşılır.

Atrofi, hücrelerde aşın protein yıkımı ve yetersiz protein üretiminin sonucudur. Protein sentezi, metabolik etkinliğin azalması yüzünden azalır. Hücresel proteinle­rin yıkımı en çok ubiquitine-proteasome yolağı ile ger­çekleşir. Besin eksikliği ve kullanılmama, ubiquitine li- gazları aktive eder. Bunlar, küçük bir peptid olan ubiquitine'in çok sayıda kopyasını hücresel proteinlere iliştirir ve böylece bu proteinleri proteazomlarda parçalanmak için işaretlemiş olurlar. Bu yolağın, kanser kaşeksisi gi­bi bir dizi katabolik durumda görülen hızlanmış prote- olizden de sorumlu olduğu düşünülmektedir.

Pek çok durumda atrofi otofaji artışı ile birliktedir ve hücrede otofajik vakuollerin sayısı artar. Otofaji ("ken­dini yeme"), aç kalan hücrenin besin bulabilmek ve ha­yatta kalabilmek için kendi birimlerini sindirmesi süre­cidir. Bu süreci daha sonra tanımlayacağız.

Metaplazi

Metaplazi, erişkin bir hücre tipinin (epitelyal veya ıne- zenkimal) yerini bir başka erişkin hücre tipinin aldığı geri dönüşlü bir değişimdir. Bu tür hücre uyumunda, belli bir strese duyarlı olan hücrelerin yerine olumsuz çevre koşullarına daha iyi dayanabilecek olan başka hücre türleri geçer. Metaplazinin zaten farklılaşmış hüc­relerin yeniden farklılaşması ile değil, kök hücrelerin ge­netik olarak "yeniden programlanması" ile gerçekleştiği düşünülmektedir.

Epitelyal metaplazinin tipik örneği, sigara alışkanlı­ğı olanların solunum epitelinde görülen skuamöz deği­şikliktir. Trakea ve bronşların normal siliyalı kolumnar hücrelerinin yerini fokal veya yaygın olarak çok katlı yassı epitel hücreleri alır. A vitamini eksikliği de solunum epitelinde skuamöz metaplazi oluşturabilir. Daha "dayanıklı" olan çok katlı yassı epitel, daha kolay zedelenebilen özelleşmiş epitelin dayanamayacağı ko­şullarda yaşamını sürdürebilir. Metaplastik epitelin ya­şamını sürdürebilme avantajı varsa da, mukus üretimi ve parçacıkların siliyalar ile temizlenmesi gibi önemli koruyucu mekanizmalar yitirilmiştir. Dolayısıyla, epi­telyal metaplazi iki tarafı keskin bir kılıç gibidir. Daha­sı, metaplastik dönüşümü başlatan etkiler sürekli olur­larsa, epitelde malign dönüşüme de yatkınlık meydana getirebilirler. Gerçekten, akciğer kanserinin sık görülen bir türünde maligıı skuamöz hücrelerin yanı sıra solu­num epitelinde skuamöz metaplazi de bulunur. Sigara kullanımının başlangıçta skuamöz metaplazi oluşturdu­ğu; kanserlerin daha sonra, değişime uğramış bu odak­larda geliştiği düşünülmektedir. Metaplazi her zaman kolumnar epitelin yerini yassı epitelin alması biçiminde olmaz; midenin kronik reflüsünde alt özofagusun normal çok katlı yassı epiteli, mide veya bağırsak tipi ko­lumnar epitele dönüşebilir. Metaplazi mezenkimal hüc­relerde de görülebilir; ancak, bu tam olarak bir uyum ya­nıtı değildir. Örnek olarak, yumuşak dokularda, özellik­le zedelenme alanlarında bazen kemik oluşabilir.

ÖZET

Strese Karşı Hücresel Uyumlar

.Hipertrofi: Hücre ve organ boyutlarında artma, çoğu kez artan iş yüküne yanıt olarak; mekanik stres ve büyüme faktörleri ile başlatılır; hücreleri bölünme yeteneğinden yoksun dokularda görülür.

.Hiperplazi: Hormonlara ve diğer büyüme faktör­lerine yanıt olarak hücre sayısında artma; hücrele­ri bölünme yeteneğine sahip dokularda görülür.

.Atrofı: Besin maddelerinde azalma veya kullanıl­mama nedeniyle hücre ve organ boyutlarının kü­çülmesi; hücre organellerinin proteolitik yıkımın­da artış ve yapımında azalma ile birliktedir.

.Metaplazi: Farklılaşmış hücrelerin fenotipinde de­ğişme, çoğu kez kronik irritasyona yanıt olarak geli­şir ve hücrelerin strese daha dayanıklı olmasını sağ­lar; genellikle kök hücrelerin değişik yönde farklılaş­ması ile gelişir; fonksiyonların azalmasına veya ma­lign değişime yatkınlığın artmasına neden olabilir.

HÜCRE ZEDELENMESİ VE HÜCRE ÖLÜMÜNÜN GÖZDEN GEÇİRİLMESİ

Bölümün başında söylendiği gibi; hücre zedelenmesi, hüc­reler uyum sağlayamayacakları derecede ağır bir stresle karşılaştıklarında, özde zedelenme oluşturucu etkenlere maruz kaldıklarında veya kendi iç yapılarındaki anormal­likler nedeniyle gerçekleşir. Değişik zedeleyici etkenler pek çok metabolik yolu ve hücre organelini etkileyebilir. Zedelenme, geri dönüşlü bir dönemden geçerek ilerleyebi­lir ve hücre ölümü ile sonlanabilir.

.Geri dönüşlü hücre zedelenmesi. Zedelenmenin ha­fif biçimlerinde veya başlangıç dönemlerinde zedele­yici etken ortadan kaldırılırsa, fonksiyonel ve morfo­lojik değişiklikler geri dönüşlüdür. Bu dönemde, önemli yapısal ve fonksiyonel anormallikler bulunsa bile, ağır membran zedelenmesi ve çekirdek dağıl­ması gerçekleşmemiştir.

.Hücre ölümü. Yıkımın sürmesi ile zedelenme geri dö­nüşsüz duruma gelir, artık iyileşmesi mümkün olmayan hücre ölür. Morfolojileri, mekanizmaları, hastalıklardaki ve fizyolojik rolleri farklı olan iki tip hücre ölümü vardır: Nekroz ve apoptoz. Membran zedelenmesi şiddetli olduğunda, enzimlerin lizozomlardan dışarı sızması, sitoplazmaya geçmesi ve hücreyi sindirmesi ile nekroz meydana gelir. Hücre içe­riği, zedelenen plazma membranından çevreye yayılır ve konak yanıtını (inflamasyon) başlatır. Iskemi, toksin­ler, infeksiyonlar ve travma gibi sık karşılaşılan pek çok zedelenmede ana hücre ölümü yolu nekrozdur. Büyüme faktörlerinden yoksun kaldığında, DNA'sı veya protein­leri onanlamayacak düzeyde zedelendiğinde; hücre kendini, apoptoz olarak adlandırılan ve membran de­vamlılığı tam olarak ortadan kalkmadan çekirdeğin da­ğılması ile karakterli olan bir yolla öldürür. Apoptoz, aktif enerji gerektiren, sıkı kontrol altında gerçekleşen hücre ölümü türüdür ve bazı özel durumlarda görülür. Nekrozun her zaman patolojik bir süreç olmasına karşı apoptoz, çok sayıda normal fonksiyona katkıda bulunur ve patolojik hücre zedelenmesi ile birlikte olması gerekmez.

TROMBOZİS

Kan damar içersinde sıvı, damar dışında katı formda bulunmalıdır. Dolaşım yolundaki kanın katı forma dönüşmesi trombosiz olarak isimlendirilir.

Trombüs: Kan akımının anormal (türbülan veya statik) olduğu durumlarda, damar endoteli hasara uğradığında veya kan pıhtılaşmaya eğilim gösterdiğinde kalpte veya damar içinde oluşan kan pıhtısı, kanın solit forma dönüşmüş halidir.

Trombüs Oluşumuna Zemin Hazırlayan Faktörler (Virchow Triadı)

1-    Endotel hasarı

2-    Normal kan akışında değişiklik olması

3-    Pıhtılaşmaya eğilimi artmış kan

Trönbüs Formları

Mural trombüs: Kalp boşlukları veya aortanın duvarlarında oluşurlar. Kural olarak lümeni tıkamaz ancak, mobilize olur ise tehlikelidir.

Arteriyel trombüs: genellikle reptür aterosklerotik plakların üzerinde, daha az sıklıkta diğer vasküler hastalıklarda veya cerrahi sonrasında da görülür. Aort haricinde arteriyel trombüsler genellikle damar duvarına yapışırlar; nadiren embolize olarak arterleri tıkarlar.

Arteriyel sistemde görülen “beyaz trombüs”; kan akımının hızlı olduğu yerlerde kırmızı kan hücrelerinin duvara tutunması zor olduğunda ve fibrin ağı üzerine az miktarda kırmızı küre eklendiğinde görülen trombüs tipidir.

Vejetasyonlar: Kalp kapakcıkları üzerinde görülen trombüslerdir. Bakterilerin varlığı ile ilişkili olabilir (bakteriyel endokardit) veya steril olabilir.

Venöz trombüsler:

Varikö ven: yüzeyel ven

TROMBOEMBOLİ

Embolüs: Damar içersinde kan ille taşınan katı, sıvı veya gazdan oluşan bir oluşumdur. Hemen hepsi yerinden koparak serbestleşen bir trombüs parçasıdır. Yağ partikülleri, azot kabarcıkları, aterosiklerotik ürünler (kolesterol embolisi), tümör ve kemik iliği parçacıkları ve yabancı cisimler de embolüs çeşitleridir. Bunlar daha ileri gitmelerine olanak tanımayacak kadar küçük çaplı damarlarda kalır ve tıkanma distalinde iskemik nekroza neden olurlar.

Pulmoner tromboembolizm: dizin yukarısındaki derin bacak venlerinden kaynaklanan tromboemboli sağ kalpten pulmoner damarlara geçer ve büyüklüğüne bağlı olarak ana pulmoner veya daha küçük damarlarda tıkanmalara yol açar. Tekralama riski vardır.

Sistemik tromboembolizm: arteriyel dolaşım içindeki trombüslerin embolizasyonudur. Çoğunluğu (yaklaşık %80) kalpten kaynaklanır.

%60 mural trombüsler (miyokard infarktı sonrası)

%10 atriyal trombüsler (kapak hastalığı, fibrilasyon)

%5 kardiyomyopatiler

%25 diğer (aortik anevrizma, sol taraf endokardit, prostetik kapaklar, ülsere aterosklerotik plaklar, paradoks embolizm ve “kökeni aydınlatılamayanlar”)

KAN DAMARLARININ EMBRİYONİK GELİŞİMİ

Endotel Hücreleri

En erken embriyonik vasküler primordia, yolk sakda splanknik mezoderm ve endoderm arasında endotel hücre kümesinden kaynaklanır.

Kan damarları proğramlanmış gelişim aşamaları:

Erken yapılar ya da kan adaları daha sonra endotel hücreleri olacak periferik hücrelere farklılaşır. Daha ortada yerleşen hücreler primitif kan hücrelerinin kısa ömürlü seri hücrelerini oluşturur.

Yolk salktan çıkan vasküler primordia embriyo gövdesinde bağamsız olarak gelişen endotelyal tüp sistemi pleksus ile birleşir. Tüp oluşumu hücre adezyon molekülleri ve ekstrasellüler matriks ile ilişkilidir.

Sadece endotel hücreleri ile döşeli kapiller damarlarda mezankimal hücrelerin de gelişmesi ile media tabakasının düz kas hücreleri ve adventisyanın fibroblastları oluşur.

Mezankimal hücreler yerlerine uygun fenotipik farklılaşma gösterir. Sonrasında ekstrasellüler matriks salgılarlar. Fötal hayatın 4. Ayında arteryal duvarın üç tabakası belirginleşir.

Embriyonik damar sistemi oluştuktan sonra var olan damarlardan yeni dallar gelişir. Anjiogenezis bazik fibroblast büyüme faktörü(bFGF-2), vasküler endotelyal büyüme faktörü(VEGF) gibi angiogenik faktörler ile kontrol edilir. Anjiogenezis indükleyen ve inhibe eden faktörler ile düzenlenir. Yara iyileşmesinde ve tümör büyümesinde ve embriyolojik gelişimde anjiogenezisin önemi büyüktür.

Endotel hücrelerinin intimada tek sıralı dizilimleri adezyon moleküllerine bağlıdır. Hücreler arası bileşkeler solusyonların geçişi için bariyer fonksiyonu yapar. Endotel hücreleri ile dolaşan kan hücreleri arasındaki ilişki de kısmen adezyon molekülleri ile yönetilir. Bu moleküllerin reseptörler ve ligantları fonksiyonel olarak üç tipdir:

1-    Hücre-sübstrat adezyon molekülleri, endotel hücrelerinin fibronektin, laminin, trombospondin gibi adeziv glikoproteinlere tutunmasını sağlar.

2-    Hücre-hücre adezyon molekülleri, endotel hücrelerinin birbirine tutunmasını sağlar. Cadberin, hücreler arası bileşkede, occuludin, hücreler arası sıkı bağlantılarda bulunur.

3-    Lökosit adezyon molekülleri, endotel yüzeyinde bulunan E-selektin ve P-selektin, lökositler üzerinde bulunur.

Düz Kas Hücreleri

Endotelyal tüp oluştuktan sonra lokal mesodermden düz kas hücreleri gelişir. Düz kas hücrelerinin iki farklı embriyolojik orjini vardır. Vücudun üst yarısında buluna major arterlerin duvarlarında bulunan düz kas hücreleri nöral krest kaynaklı mesoektodermden gelişir. Media tabakası uniform görüntüsüne rağmen belirgin heterojenite gösterir. Bu durum vasküler sistem lezyonlarının gelişimi ile ilişkilrndirmede önemlidir. Düz kas hücrelerinin farklı yerleşim yerlerinde farklı olan kontraktil özellikleri değişik uyarılara farklı reaksiyon oluşturmalarına neden olur.

Kan Damarlarının Yapısı

Kan damarları vücuttaki en basit yapılardan birisi olup başlıca endotel ve düz kas hücrelerinden oluşmuşlardır. Birçok kan damarı hastalığı bu hücrelerin fonksiyon bozukluğu ya da lökositler ile etkileşiminden kaynaklanır.

Vücudumuzda farklı lokalizasyonlarda farklı fonksiyonel gereksinimler ile değişen damarlanma yapısı vardır. Arterlerde pulsatif ve yüksek kan basıncına karşı direnç için venöz konpartmana oranla duvar daha kalındır. Damarlar küçüldükçe arteriyel duvar kalınlığı azalır, ancak duvar kalınlığının lümen çapına oranı daha büyüktür. Venlerin çapı daha büyük, lümeni daha geniş ve arterlere oranla duvarı daha incedir.

Kan damarı duvarında endotel hücreleri, düz kas hücreleri ile elastik element, kollagen ve proteoglikanlardan oluşan ekstrasellüler matriks bulunur.

Arter tipleri

1.Elastik arterler: En geniş kan damarlarıdır. Aorta ve dalları, common carotid, iliak ve pumoner arterler elastik arterlerdir. Üç tabakadan oluşurlar.

Tunika intima: Elastik laminanın üzerinde bulunan butabaka, endotel hücreleri ve altında bulunan konnektif dokudan oluşur. Atherosklerosisde olduğu gibi elastik arterlerdeki patolojik değişikliklerin çoğunluğu bu tabakada gerçekleşir. Aortanın tunika intiması kollojen, proteoglikan ve az miktarda elastinden oluşan kalın bir tabakadır. Normal intima endotel hücrelerinin yanı sıra düz kas hücreleri, seyrek olarak lenfosit ve makrofajları da içerir.

Tunika media: İntimadan dışa doğru yerleşen, düz kas hücrelerinden oluşan tabakadır. Arteriyel sistemde mekanik ve metabolik gereksinimlere göre bölgesel uyumu sağlayabilecek değişiklikler için bu tabakanın içeriği veya şekillenmesi değişiklik gösterebilir. Elastik arterlerde sistol ile diyastol arasındfa enerji kaybını minimize etmek için düz kas hücreleri arasında elastik lifler yerleşmiştir. Elastik arterlerde oldukça yoğun olan elastik lifler ve sonrasında bulunan media tabakası belirgin olarak ayrılır. Aortanın elastik konponenti sistol sırasında genişlemesine ve her bir kalp atımı için enerji depolamasına izin verir. Kalp siklusunda diastolik faz kardiyak kontraksiyonlar arasında ve sonrasında vasküler duvarın geri çekilmesi, kanın periferik vasküler sistem boyunca ilerlemesini sağlar. Yaşlanma esnasında aorta elastikiyetini kaybeder. Bu damarların özellikle kan basıncı yükseldiği zaman genişlemesi zorlaşır. Böylece arterler prograsif olarak kıvrıntılı ve dilate olurlar. Özellikle elastik tabaka olamk üzere media tabakasının bozulması arterlerde anevrizma olarak adlandırılan dilatosyonlara neden olur. Atherosikleroz gibi bir çok hastalık mediada düz kas hücre proliferasyonuna neden olur. Normal yaşlanma esnasında ve hipertansiyonda düz kas hücreleri hücre bölünmesi olmaksızın DNA’larını replike ederek endoreplikasyon yaparlar. Sonuçta tetraploid, oktaploid olabilir veya daha fazla ploidi gösterebilirller.

Medial düz kas hücreleri yeterince beslenemez ya da artıkları uzaklaştıramaz ise hücre ölümüne kadar giden dejeneratif değişiklikler gösterebilirler. Özellikle düz kas hücre tabakası 30 hücreden az olan damarlarda media tabakasının beslenmesi endotel aracılığı ile damar lümeninden sağlanabilir. Aorta gibi damarlarda bu olanak yoktur. Duvarında 28’den çok sıralı düz kas hücresi bulunan kan damarlarında bu problemin çözümü için vasa vasorum olarak adlandırılan damar yapıları bulunur. Vasa vasorumlar damar duvarına dış yüzünden girerek media tabakası için kan desteği sağlayan yapılardır. Arteriosklerotik kan damarlarında vaso vasorumlar ile zengin kan desteği gelir. Tunika media eksternal kan damarlarının yanı sıra kontraktilitesini etkileyen otonomik sinir lifleri de içerir.

Tunika adventisya: damarın en geniş kısmında bulunur. Fibroblastlardan oluşan konnektif doku. Vaso vasorumları oluşturacak damarları ve sinirleri içerir.

2.Müsküler arterler: Orta çaplı arterlerdir. Elastik arterlerle gelen kan büyük müsküler arterler ile organlara dağıtılır. Muskuler arterlerin media tabakası belirgin elastik bant içermeksizin sirküler veya spiral dizilen düz kas hücrelere tabaklarından oluşmuştur. Yine de duvarlarında belirgin internel lamina ve genellikle eksternal elastik lamina bulunur. İnternal elastik laminanın devamlılığı düz kas hücrelerinin media tabakasından laminaya doğru hareketine izin vermek için fenasyonlar ile kesintiye uğrar.

Küçük müsküler arterler kan akımının düzenlenmesinde önemli rol oynarlar. Bu damarların lümenlerinin daralması direnci artırarak ince duvarlı kapillerlerden plasma içeriğinin geçişini ve suyun değişimi için kan basıncını uygun seviyeye getirir. Periferik direnci ayarlayan direnç damarlarıdır.

3. Arterioller: Arterlerin en küçük dallarıdır. Doku ve organ içerisinde bulunan ve çapları genellikle 20-100 µm olan arterlerdir.elastik tabakaları olmayan endotel ve bir iki sıralı düz kas hücresi ile cevrelenmiş damarlardır. En küçük olan arterioller, kapiller yatakta kanın dağılımını kontrol eden dinamik bir düzenleyici rol oynarlar.

Kan damarlarında akıma karşı direnç çapın 4. Kuvveti oranında ters orantılıdır. Çapın yarıya inmesi direnci 14 kat artırır. Bu nedenle küçük kan damarlarda lümen çapındaki değişimlerin akımı sınırlayıcı etkileri daha derin olmaktadır. Böylece arterioller pulsatif akımı sürekli akıma dönüştürmekte ve basınç ve akış hızındaki ani azalmalara engel olmaktadır.

Bazı patalojik lezyonlar karakteristik olarak bazı çap aralığındaki arterleri ilgilendirir. Örneğin atherosklerozis büyük elastik ve müsküler arterleri tutarken; hippertansiyon esas olarak küçük müsküler arterleri ve arteriyolleri etkiler.

 Endotel:

Tüm damar sistemini döşeyen tek sıralı hücrelerdir. Damarların yapısal ve fonksiyonel bütünlüğü, damar duvarının yapısal ve fonksiyonel bütünlüğü, damar duvarının dolaşım fonksiyonu ve hemostazı devam ettirmede temel hücrelerdir. Tronbüs oluşumunu engelleyen durumkan akımın olması ve endotel hücrelerinin antitrombötik özellikleridir. Endotel fonksiyonlarında olan değişiklikler, endotel tabakasının kaybı ve kan akımında olan değişiklikler, durağanlaşma ile tromboz gelişir. Endotel hücrelerinin basit kaybı durumunda eğer kan akımı normal olarak devam ediyor ise platelet alanı döşer.; ancak tromböz oluşumu izlenmez. Endotel poligonal ve uzatılmış şekilli, piknotik vezikülleri ve komşu hücreler ile bileşke konpleksleri olan hücrelerdir. Endotel hücrelerinde bulunan Weibel-Pallade cismcikleri, 0,1 µm genişliğinde, 3 µm uzunluğunda von Willebrand faktör için depo organeli olan membran bağımlı yapılardır.

Endotel hücrelerinin çok sayıda farklı fonksiyonları bulunmaktadır.

Arteryal, kapiller ve venüllerin duvarı boyunca küçük ve büyük moleküllerin transferini kontrol eden yarı geçirgen bir membran olma olasılığı

Trombozis, tromboliz ve platelet adezyonu düzenlenmesi.

Vasküler tonüs ve kan akımının düzenlenmesi

Hormonların metabolizması

Büyük oranda lökosit ile damar duvarı arasında etkileşimin kontrolü immün ve inflamatuar reaksiyonların düzenlenmesi.

Damar duvarında lipoprotein değişimi

Özellikle düz kas hücreleri olmak üzere diğer hücre tiplerinin büyümesinin regülasyonu.

ENDOTELYAL FONKSİYON BOZUKLUKLARI

Vasküler hasara katkıda bulunan uyaranlar endotelyal aktivasyon ile vasküler lezyonların başlangıcında ve gelişiminde etkili olurlar. Sitokininler, inflamatuar hasar yapan bakteriyel ürünler, septik şok, hemodinamik stres, atheroskleroz patogenezinde rol oynayan lipid türleri, glikolizasyonun son ürünleri (diabetes melllitus’da önemli), virusler, kompleman bileşikleri, ve hipoksi endotel aktivasyonuna neden olur. Aktive endotel hücreleri adezyon molekülleri, sitokininler, kemokin, büyüme faktörü, vasokonstrüksiyon ya da vasodilatasyon yapan vasoaktif aminler, MHC, prokoagülantlar, antikoagülan maddeler ve biyolojik aktiviteleri olan çeşitli gen ürünleri yayarlar. Son yıllarda endotelyal yanıtın moleküler regülasyonu yoğun olarak çalışılmaktadır.

Vasküler düz kas hücrelerinin normal ve farmokolojik uyaranlar ile vasokonstrüksiyon, vasodilatasyona sebep olmalarının yanı sıra ; klolagejen elastin, proteoglikan sentezi, growtht faktör ve sitokinilerin yayılması., intimaya migrasyon ve proliferasyon gibi bir çok fonksiyonu vardır. Vaskülermedia tabakasının hücresel elementleri olarak düz kas hücreleri sadece damar vasküler onarımında değil, atheroskleroz gibi patolojik durumlarda da önemli hücrelerdir. Dinlenme fazında vasküler düz kas hücreleri fibroblastlara benzeyan tek ve uzamış nükleusu olan spinle şekillli hücrelerdir. Düz kas hücrelerinin ontraktil fonksiyonu aktin ve myosin içeren sitoplazmik flamentleri ile aracılığıyla olur. Düz kas hücrelerinin migratuar ve poliferatif aktivitesi fizyolojik olarak büyümeyi destekleyici ve inhibe ediciler ile düzenlenir.

Düz kas hücrelerinin büyümesini destekleyici faktörler; platelet, endotel hücreleri ve makrofajlardan sağlanan PDGF, bFGE, IL-1 iken; heparal sülfat, nitrik oksid/ endotel kaynaklı relaksing faktör (NO/EDRF), interferon γ, TGF-β düz kas hücrelerinin büyümesini inhibe ederler.

İNTİMAL KALINLAŞMA, VASKÜLER HASARA YANIT

Vasküler hasar inhibisyon ile stimülasyon arasındaki fizyolojik dengeyi bozarak düz kas hücrelerinin büyümesini uyarır. Endotel içeren hasarlanmış vasküler duvarın rekontrüksiyonu; fizyolojik iyileşme yanıtı ile yeni intimanın oluşmasıdır.

Düz kas hücrelerinin mediadan intimaya göç etmesi

Gçö sonrasında intimal hücrelerin artışı

Ekstrasellüler matriksin yapımı ve depolanması

Endotel hücrelerinin belirgin olarak dökülmediği sadece fokal endotel kaybı olan hasarlanmalar sıklıkla komü endotel hücrelerinin migrasyonu ve proliferasyonu ile onarılır. Düz kas hücrelerine dek olan daha yaygın ve kronik hasar daha konpleks iyileşme ile sonuçlanmaktadır. İyileşme yanıtında düz kas hücreleri dedifferasyona benzer değişiklikler gösterir. Mediadan intimaya göç eden düz kas hücreleri kontraksiyon kapasitesini kaybeder, bölünme yeteneği kazanırlar. Ekstrasellüler matriks moleküllerinin sentezi artar. Kontraktil tipte proliferatif fenotipe kayış olur. Yaoısal olarak kalınlıkta azalma, myozin içeren flamentler ve düz ER, golgi cisimciği gibi protein sentezi ile ilgili organellerin sayısı artar. Normal arteriyel duvarda düz kas hücreleri seyrek olarak bölünüyor iken; eksperimental arteriyel hasardan sonra 48 saat içerisinde yaklaşık hücrelerin %15-40’ı mitoza gider. Akut ve kronik uyaran durduktan sonra ya da endotel tabakası yeniden oluştuktan sonra intimal düz kas hücreleri nonproliferatif duruma dönebilir. Abartılı iyileşme vasküler graft veya küçük orta çaplı kan damarlarının stenozis veya oklüzyonuna sebeb olan intimal kalınlaşmaya neden olur. Bu tip seneryolar çok iyi bilinen multifaktöriyel olarak arterosklerosiz, baskın olarak mekanik olan anjioplasti sonrasında restenozis gibi bazı önemli hastalıkların gelişimine katkıda bulunur.

ATHEROSKLEROZİS

Artelerin kalınlaşması anlamına gelen atherosklerozis arteriyel duvarın kalınlaşması ve elastikiyetini 3 hastalık paterni için kullanılan genel bir terimdir.

Dominant pattern atherosiklerozisdir. İntimada yerleşen ortası lipidden zengin plaklar izlenir.

Mönkeberg’in medial kalsifik sklerozunun klinik önemi daha azdır. Lezyonlar 50 yaşın üzerinde kişilerde, orta çaplı müsküler arterlerde kalsiyum birikimi ile karakterizedir. Bazan ossifikasyona gidebilirler. Kalsifikasyonlar düzensiz media tabakası ya da ayrı bir transvers halka oluştururlar. Radyografik olarak kolaylıkla görülebilirler. Bu medial lezyonlar damar lümenini aşamalı olarak etkileyen arterlerde atherosklerozis gelişebilir.

Küçük arter ve arteriollerin hastalığı arteriolosklerozis üçüncü bir patterdir. Damar duvarında kalınlaşma ile lüminal daralmaya sebeb olarak akımın yavaşlamasına ve iskemik hasara neden olan hyalen ve hiperplastik olmak üzere iki farklı anatomik varyantı vardır. Arteriolosklerozis en sıklıkla hipertansiyon ve diabetde izlenir.

Klinik Önemi

Atherosiklerozis, intimada yerleşen ve lümene doğru çıkıntı oluşturan atherom ya da yağlı fibröz plak olarak adlandırılan intimal lezyonlar ile karakterizedir. Media tabakasında zayıflığa ve bir seri konplikasyona neden olur. Atherosklerozis major konplikasyonları iskemik kalp hastalıkları, miyokard infarktüsü, beyin infarktüsü (inme), ekstremitelerde gangren gelişimi ile batılı toplumlarda tüm ölümlerin yaklaşık yarısından daha fazlasından sorumludur. Bu nedenle en önemli mortalite ve ciddi morbidite nedenidir. Dünya çapında dağılımı ekonomik olarak gelişmiş toplumlarada epidemik oranlara ulaşmıştır. Atherosklerozis ilişkili hastalıkların sağlığa etkilerinin devam etmesine rağmen son yıllarda belirgin ilerleme kaydedilmiştir. Hastalığın pik yaptığı 1963 yılı ile 1995 yılı arasında iskemik kalp hastalıklarından ölüm %50 oranında, inme nedeniyle ölümler %70 oranında azalmıştır. Mortalitede azalma ile ortalama yaşam süresinde ABD’de 5 yıllık artış gözlenmiştir. Bunun temelinde; (1) sigara içimi, kolesterol ve sature hayvansal yağların tüketiminde azalma gibi beslenme alışkanlıklarında değişikliklerin olması (3) atherosiklerozis ilişkili klinik bulguları ciddi olan hastalarda tekrarların önlenmesi etkili olmuştur.

Atherosklerozis esas olarak aorta, iliak, karotid arterler gibi elastik arterleri etkileyen intimal düz kas hücrelerinin proliferasyonu ve lipid birikimi ile karakterize hastalıktır. Bu hastalıklar sıklıkla çocukluk yaşlarında başlar ancak senptomlar orta yaşa veya sonrasına dek ya da organ hasarı ortaya çıkıncaya dek görülmez. Vücutta her organ etkilenebildiği halde semptomatik atherosiklerozis hastalık en sık olarak kalp, beyin, böbrekler, alt ekstremite ve ince bağırsakda izlenir. Myokard infarktüsü, beyin infarktüsü (inme) ve aort anevrizması hastalığın major bulgularıdır. Böylece iskemik kalp hastalıklarının sayısı ya da insidansı büyük oranda atherosklerozis için epidemiyolojik verileri yansıtır. Atheroskleroz arteryal perfüzyonun akut ya da kronik azalması ile bacaklarda gangren, mezenterik oklüzyon, ani kardiyak ölüm, kronik iskemik kalp hastalığı ve iskemik ensefalopati gelişimine de neden olur. Atheromlar başlangıçta fokal ve dağınık olarak yerleşmiş iken, hastalığın ilerlemesi ile sayıları artar ve şiddetli etkilene damarlarda bazen tüm duvarı çepeçevre sarar. Daha sonra küçük arterlerde aterom daralmaya sebeb olarak distalinde kan akımının bozulması ile iskemik hasar yol açar. Plakların yırtılması sonucunda trömbüs oluşumu kolaylaşır ve buna bağlı olarak kan akımı durabilir. Büyük arterlerde lezyonlar yıkıcı olup media tabakasına doğru ilerler. Bu nedenle etkilenen damarda anevrizma, trombüs ve rüptüre sebeb olabilecek damar duvar zayıflıkları gelişir. Geniş atherom asendan ve desendan aortadan distal dolaşıma embolilere neden olur.

Çok sayıda hipotez olmakla birlikte neden bazı kişilerin vasküler lezyonlarının daha erken gelişimini tam olarak açıklayan teori mevcut değildir. Diğer bir soru da neden lezyonların bazı anatomik bölgellerde daha sık olarak izlendiğidir.

Hem genetik hem de hemodinamik faktörler bazı değişiklikler ile atherosklerotik plakların gelişmesinde etkili olmaktadır.

Görünüm: Atherosklerozda karakteristik atherom plağını oluşturan lipid birikimi ve intimada kalınlaşma olur. İlk olarak erişkinlerde arteriyel kalınlaşmanın asıl sebebi olarak tanımlanan atherom plağın olası prekürsörleri çocuklarda izlenen yağlı çizgilenmelerdir.

Atherom plağı: temel lezyon intimada başlıca kolesterol esterlerinden oluşan lipid kor ve onu çevreleyen fibröz kepten oluşur. Fibröz, yağlı fibröz, lipid, fibrolipid plak olarak da adlandırılan ve renkleri sarı-beyaz olan atherom plakları damar lümenini etkiler. Çapları 0,3 cm ile 1,5 cm arasında değişir. Ancak bazen bir kaçı birleşerek daha büyük kitleler oluşturabilir. Kesit yüzünde lüminal yüzeylerde en üst kısmı sert ve beyaz renkte (fibröz kep), derin kısımları yumuşak ve sarı ya da sarımsı renktedir. Büyük plakların ortası pıhtılaşmış madde kıvamında debri içerebildiği için yunanca bulamaç anlamına gelen atherom terimi kullanılır.

Atherosiklerotik plakların dağılımı karakteristiktir. Abdominal aorta torasik aortadan daha sık olarak tutulur. Aortik lezyonlar önzellikle aortanın majör dallarının ayrılma dallarında izlenir. Alt abdominal aortadan sonra en sık olarak sırasıyla koroner arterler, popliteal arterler, inen torasik aorta, internal karotid arterler, Willis poligonunun arterleri tutulur. Üst ekstremite damarları ve mesenterik ve renal arterler de başlangıçları dışında genellikle korunur. Bir arterde izlenen arteriosklerozon şiddetei diğer arterlerdeki lezyonun şiddetini göstermez. Damarların atherosiklerotik lezyonlarla tutulumu genellikle çepeçevre, arteryal duvarın kısmen (eksentirik lezyon), yama tarzındave tüm duvar boyunca değişen oranda olabilmektedir. Arteriosklerotik plakların üç temel kısmı bulunur; (1) düz kas hücreleri, makrofaj ve diğer lökositlerden oluşan hücresel topluluklar; (2) kollagen, elastik lifler ve proglikanlardan oluşan konnektif doku ekstrasellüler matriks, (3) intrasellüler ve ekstrasellüler lipid birikimi.

Bu üç komponent farklı lokalizasyonlarda değişik oranlarda görülmesi sebebi ile lezyonlar da bir spektrum içerisinde değişkenlik gösterirler. Tipik olarak fibröz kep düz kas hücreleri, az sayıda lökosit ve nisbeten yoğun olan konnektif dokudan oluşur. Fibröz kep içerisinde makrofaj düz kas hücreleri, T lenfositler ve daha derinde lipit materyalin dağınık ve düzensiz birikimi, kolesterol klefti, sellüler debri, lipit yüklü makrofajlar, fibrin, değişik aşamalarda trömbüs organizasyonu ve diğer plazma proteinlerini de içersinde bulunan nekrotik kor bulunur. Köpüksü hücreler kan monositlerinden köken alır. Düz kas hücreleri de lipidleri içlerine alarak sonuçta köpük hücerlerine dönüşebilirler. Lezyonun periferinde küçük damarların proliferasyonu (neovaskülarizasyon) izler. Erişkinlşerde en sık olarak izlenen ve atherosklerosiz olarak kabul edilmeyen damarsal değişiklikler koroner arterlerin intimasının diffüz ve yaklaşık media tabakası kadar lipit içermeyen kalınlaşmasıdır. Bu değişiklikler kan damarlarının hemodinamik uyaranlara yanıtı olarak izlenir.

Plakların düz kas hücrelerinin ve makrofajların sayısına; kollagen, lipid miktarı ve dağılımına bağlı olarak farklı histolojik görünümleri olabilir. Tipik atherom nispeten bol lipid içerir. Yine de bir çoğu çok sayıda düz kas hücresi içerdiğinden fibröz plak olarak da adlandırılır. İleri atherosklerozde yağlı aatherom fibröz skara dönüşebilir. Atherosklerozisin konplike lezyonları klinik olarak çok önemli değişikliklere neden olurlar.

Komplikasyonları

Atherom plağı ilerlemiş hastalıkta hemen daima yanma tarzında veya masif kalsifikasyona gider. Arterler boru sistemi haline dönüşebilirler. Aorta yumurta kabuğu görünümünde ve kırılgan, narin yapılara dönüşür. Kalsiyum birikimi koroner hastalıkların riskini artırır. Bilgisayarlı tomografi, intravasküler ultrasound gibi yeni ve invaziv olmayan metodlar ile kalsifik lezyonlar akut olarak tanınabilmektedir.

Atherom plağın yüzeyinde fokal reptür ve ülserasyon ya da her ikisi birlikte gelişebilir. Sonuçta yüksek trombojenik maddeler ile karşı kkarşıya gelindiğinde trombüs oluşur. Bazen debriler kan dolaşımına geçer ve mikroembolilere neden olurlar ( kolesterol emboli, atherom emboli).

Plak içerisinde kanama olabilir. Özellikle koroner arterlerde hem fibröz plak hem de plağın vasküler ince duvarlı kapillerin reptürü ile hemoraji gelişir. Hematom plak reptürüne sebeb olabilir.

Trombozis en korkulan komplikasyondur. Genellikle reptür, ülserasyon, erozyon ya da hemoraji gelişen plaklarda izlenir. Trombüs parsiyel ya da konplet olarak lümeni tıkar. Trombüsler organizasyonları sonucunda intimal plak ile birleşirler.

Atherosklerozis başlangıçta intimal bir hastalık iken şiddetli etkilenen vakalarda özellikle büyük damarlarda elastik dokunun kaybedilmesi ile atrofi gelişir. Bunun sonucunda damarlarda kalıcı anevrizmal dilatasyon izlenir.

Yağlı Çizgilenme: damarların lümeninde belirgin bir daralmaya neden olmadığı için kan akımını bozmaz. Atherom plakların öncül lezyonlarıdır. Çizgilenmeler çok sayıda, 1 cm’den uzun, 1 mm’den ince, basık, sarı renkli lekeler şeklinde izlenirler. Yağlı çizgilenme alanında makroskopik olarak lipid yüklü köpüksü hücreler, T lenfositler ve plaklara oranla daha az oranda ekstrasellüler lipid birikimi gözlenir.

Yağlı çizgilenmeler bazı çocuklarda 1 yaşın altında izlenirken; 10 yaşın üzerinde ırk, cinsiyet, bölge etkilemeksizin tüm çocuklarda izlenmektedir. Koroner arterlerin yağlı çizgilenmesi aortaya oranla daha az sıklıkla olmakla birlikte adölesan dönemde oluşmaya başlamaktadır. Atherosklerotik plakların sayısı arttıkça yağlı çizgilenmelerin sayısı azalmaktadır.