A left turn, Z form, DNA
Hücre ölümünü ve iltihaplanmayı tetikleyen yeni bir mekanizma keşfedildi.
***
Köln, Texas ve Londra'dan araştırmacılar enflamatuar hastalıklarının oluşmasına katkıda bulunabilecek yeni bir mekanizma keşfettiklerini açıkladılar.
Bilim adamları, virüslere karşı en iyi bilinen bir protein olan ZBP1'in, hücre ölümüne ve iltihaplanmaya yol açan olağandışı bir hücresel genetik materyalin (Z-nükleik asitler) algılanmasıyla aktive olduğunu buldu.
Z-form Nedir?
Z-form nükleik asitler, klasik sağ elini kullanan Watson-Crick çift sarmalının aksine, sıra dışı solak çift sarmal yapıya sahip çift sarmallı DNA ve RNA molekülleridir. Z-nükleik asitler 40 yıldan uzun bir süre önce keşfedilmiş ancak biyolojik işlevleri tam olarak anlaşılamamıştır. Köln Üniversitesinden Profesör Manolis Z-DNA Bağlayıcı Protein 1'in rolünü incelemek için Teksas Üniversitesi Sağlık Bilimleri Merkezi ve Londra'daki Francis Crick Enstitüsü'nden bilim adamları ile işbirliği yaptı. ZBP1, memelilerde Z-nükleik asitleri algılayan sadece iki proteinden biridir. ZBP1'in daha önce belirli virüslerin genetik materyalini algıladığı ve viral yayılmayı önlemek için enfekte olmuş hücrelerin ölümüne neden olduğu gösterilmiştir.
Araştırmacılar, ilginç biçimde, ZBP1'in viral enfeksiyon yokluğunda hücre ölümüne ve iltihaplanmaya neden olabileceğine dair kanıtlar elde etmişlerdi. RIPK1'in (ZBP1'i yavaşlatan bir protein) fonksiyonu tehlikeye girdiğinde, ZBP1'in aktive edildiğini ve nekroptoz adı verilen enflamatuar bir hücre ölümünü tetiklediğini bulmuşlardır. Mevcut çalışmanın arkasındaki anahtar soru, gelen viral enfeksiyon olmadığında ZBP1'in nasıl aktive edilebileceği idi. Deneysel fare modellerini kullanarak, bilim adamları ZBP1'in proenflamatuar aktivitesinin, Z-nükleik asitleri bağlama yeteneğine bağlı olduğunu ve bunun hücre içinde bulunan Z-formu nükleik asitler tarafından aktive edildiğini gösterdi. Bir sonraki soru, hangi tip endojen nükleik asitlerin ZBP1 tarafından bağlandığı idi.
Pasparakis "ZBP1'in çift sarmallı RNA'ya bağlandığını gösterebildiklerini" söylemektedir. "Şu anda mevcut teknikler bunun Z-konformasyonuna sahip olduğunu göstermek için yeterli olmasa da ZBP1'in endojen Z-RNA'ya bağlanabildiğini yorumlamaktayız."
Çift zincirli RNA (dsRNA) hücrelerde nadirdir, ancak bazı viral genomların replikasyonu sırasında oluşur ve viral enfeksiyon sırasında ligandı aktive eden ZBP1'in üretimine neden olduğu düşünülmektedir. Bilim adamları, hücresel dsRNA'nın, ya eski retroviral enfeksiyonlardan ya da aktif retrotranspozonlardan ya da insan ve fare genomlarının yarısından fazlasını oluşturan "jumping genlerinden" türetilen parazitik DNA formları olan endojen retroelementler ile üretilebileceğini varsaydı. Endojen retroelementlerin dsRNA kaynakları olarak olası rolünü ele almak için Manolis Pasparakis ekibi, George Kassiotis'in Francis Crick Enstitüsü'ndeki Retroviral İmmünoloji Laboratuvarı ile işbirliği yaptı. Gerçekten de, fare derisinden alınan RNA dizilim verilerinin hesaplamalı analizi, varsayılan çift sarmallı, RNA, endojen retroelementlerin türetilmiş olduğunu işaret ediyordu. Bu bulgular, büyük olasılıkla endojen retroelementlerden türetilen hücresel dsRNA'nın algılanmasının, ZBP1'i aktive ederek hücre ölümünü ve inflamasyonu indüklediğini düşündürmektedir. Bu mekanizma, insanlarda, özellikle RIPK1 gibi ZBP1'i inhibe eden protein mutasyonları olan hastalarda, enflamatuar patolojilerin patogenezi için açıklayıcı olabilir.
"Z-form nükleik asitler yıllardır gizemli kaldı," diyen Pasparakis. "Şu anda, işlevlerini araştırmanın tek yolu onları algılayan proteinleri incelemek. Biraz ilerleme kaydettik, ancak önümüzdeki zorluk, hücre içerisinde neden, nerede ve nasıl oluştukları ve bunun amacının ne olduğunu anlamak olacaktır. "
Şu anda bu genomik parazitlerin sağlığımızı nasıl etkilediği hakkında çok az şey anlıyoruz. Evrim boyunca, viral enfeksiyonu taklit edebilen bazı retrotranspozonlar, hücrelerimizin hasara, strese veya gerçek enfeksiyona, (yanlış biçimde grip olarak yorumlanmış olabilir) neden olmuş olabilir yorumları yapılmaktadır.
KAYNAK
Yorumlar
Yorum Gönder